Du 10 au 14 juillet 2010 s’est tenu à Buenos Aires (Argentine) le XXIXe Congrès mondial de l’hémophilie, organisé par la Fédération mondiale de l’hémophilie (FMH). Dix représentants de l’AFH avaient fait le déplacement pour assister aux conférences et promouvoir la prochaine édition du congrès, qui sera organisée à Paris en 2012.
Au cours de ce congrès, de nombreux thèmes ont été abordés, et notamment l’émergence de nouveaux problèmes de prise en charge thérapeutique liés au vieillissement de la population hémophile. Le rapport que nous vous présentons ici est une synthèse de certaines mises au point ou de nouvelles approches concernant l’hémophilie et la maladie de Willebrand.

Nouvelles thérapies

Une des sessions très attendues était celle consacrée aux nouvelles thérapies, présentée par le Pr Claude Négrier, coordonnateur du Centre de référence de l’hémophilie et autres maladies hémorragiques constitutionnelles (CRMH). Le cycle d’évolution actuel des produits de substitution va s’enrichir à terme de produits de 4e génération (recombinants à demi-vie allongée) et de 5e génération (recombinants à demi-vie allongée et à immunogénicité réduite). Les molécules à demi-vie allongée, toujours en voie de développement (rFVIII, rFIX, rFVIIa), ont été largement évoquées. La plupart sont des molécules « pégylées » ou « glycopégylées », ou encore des protéines de fusion (la formule liposomée semble abandonnée).
Il est actuellement démontré que la pégylation de molécules de FVIII entraîne une diminution de l’élimination du FVIII de l’organisme, par blocage de l’un de ses récepteurs, le LRP1 (Lipoprotein-Related Protein 1) responsable de sa clearance (élimination).
Parmi les nouveaux produits recombinants annoncés, on peut retenir un rFVIII produit à partir d’une lignée de cellules humaines HEK (Human Embryonic Kydneys) qui devrait présenter une moindre immunogénicité. En ce qui concerne le FIX, plusieurs produits à demi-vie allongée sont en cours de développement. Parmi ceux-ci, le rFIX-FP, qui est une protéine de fusion, et le rFIX glycopégylé N9GP. Ces nouvelles molécules de FIX devraient présenter un intérêt pour les traitements prophylactiques chez les hémophiles B avec une seule injection par semaine.

Une autre approche très intéressante concerne l’obtention d’animaux « transgéniques » (lapins, chèvres, porcs) exprimant des taux élevés de facteurs de la coagulation dans leur lait. La production de telles molécules transgéniques dans le lait de ces animaux aurait pour effet majeur d’accroître les capacités de production et d’en diminuer les coûts. Cette nouvelle approche représente un espoir pour l’avenir, l’espoir d’« un traitement pour tous ».

Parmi les multiples options thérapeutiques, ont été également évoqués les molécules hybrides (FVIII humain/FVIII porcin) et les rFVIII modifiés à immunogénicité réduite.

Enfin, un des points forts de cette session a été consacré aux Fucoidans et à leurs propriétés pro-coagulantes. Les Fucoidans sont des polysaccharides sulfatés extraits d’algues brunes (fucus vesiculosus japonicus) connus jusqu’à présent pour leurs propriétés anticoagulantes, mais qui, à certaines concentrations, présentent une fenêtre thérapeutique pro-coagulante (augmentation de la génération de thrombine). Une de ces molécules est en phase d’essai (BAX 513) chez l’animal. Les résultats des essais chez le chien hémophile A, par voie sous-cutanée et voie orale, sont particulièrement attendus.

Quel avenir pour la thérapie génique ?

Jusqu’à présent, les essais de thérapie génique n’ont pu être effectués que chez 43 patients ; au cours de ce congrès, un certain nombre d’approches non conventionnelles ont été évoquées.
Selon le Dr Paul Monahan (Chapel Hill, Etats-Unis), il serait envisageable de réaliser le transfert du gène du FVIII ou du FIX directement au niveau des articulations. Cette introduction non vasculaire ne générerait pas de FVIII ou FIX circulant, mais pourrait assurer une hémostase locale satisfaisante, et ainsi réduire le risque de détérioration articulaire. Des essais ont été réalisés chez des souris hémophiles, en injectant le vecteur (adeno-associated virus) directement dans différentes articulations. Ces essais ont montré un effet protecteur vis-à-vis des articulations, et une bonne tolérance immunologique.

Le Dr Montgomery (Wisconsin, Etats-Unis) a rapporté les résultats d’études démontrant la co-localisation du FVIII et du vWF dans les plaquettes et la faisabilité d’une nouvelle approche de thérapie génique basée sur l’expression intra-plaquettaire du FVIII. Des souris transgéniques ayant subi une greffe de moelle osseuse ont exprimé du FVIII intraplaquettaire (2bFVIII). Ce FVIII s’est révélé fonctionnel même en présence d’inhibiteurs à titres élevés. Il existe également du FIX plaquettaire actif au niveau de l’hémostase, mais sans effet protecteur vis-à-vis des inhibiteurs.

Parmi les nombreuses autres interventions, on peut encore citer le rapport du Dr V. Arruda (Philadelphie, Etats-Unis), qui a proposé une thérapeutique alternative visant à éradiquer les inhibiteurs. Cette alternative fait appel à une thérapie génique capable d’induire une production continue du facteur déficitaire par injection du gène directement au niveau du foie. Dans les expériences du Dr Arruda, l’injection intra-hépatique du gène du FIX chez des chiens hémophiles a entraîné l’apparition de FIX circulant, encore détectable 8 ans après une simple injection. Cette même expérience est actuellement en cours pour l’hémophilie A (AAV-cFVIII), également chez des chiens hémophiles.

Inhibiteurs et immuno-tolérance (ITI)

En ce qui concerne l’apparition des inhibiteurs, l’influence des produits utilisés (produits plasmatiques et recombinants) a largement été débattue. L’incidence moindre supposée des produits plasmatiques (pdf) n’a pas été confirmée par les dernières études. Une étude internationale SIPPET (Survey of Inhibitors in Plasma-Products Exposed Toddlers) a été initiée afin de définir l’incidence exacte des inhibiteurs pour chacun de ces produits et, éventuellement, de confirmer la moindre immunogénicité des pdf (Dr Alessandro Gringeri, Milan, Italie).
Pour mieux comprendre les mécanismes d’apparition des inhibiteurs et mieux appréhender les moyens d’éradication, de nombreuses études sur des modèles animaux sont en cours. Les premiers résultats confirment le rôle des cell B et T du système immunitaire et plus particulièrement le rôle des cell Treg dans les mécanismes de tolérance (rôle crucial des CD 4+CD25+Treg). Les résultats des différents registres concernant l’ITI ont été rapportés notamment par les Drs Jan Astersmark (Suède) et Di Michele (Etats-Unis). L’analyse des résultats montre des taux de succès des ITI variant de 52% à 79%, selon les cohortes de patients étudiées. Les études comparatives de différents protocoles utilisés pour induire une tolérance sont intéressantes, avec notamment la comparaison des régimes thérapeutiques fortes doses (200 UI/Kg/jour) ou faibles doses (50 UI/Kg/3f/semaine). Il n’apparaît pas de différence significative en termes de succès des ITI entre fortes et faibles doses, ni dans la fréquence des infections liées à la pose de cathéter. Cependant, le délai pour l’obtention de l’ITI est plus long pour les faibles doses et le nombre de saignements intercurrents plus élevé. Néanmoins, en raison de la lourdeur des protocoles, le régime faibles doses est à considérer chez les jeunes enfants présentant un bon pronostic vis-à-vis de l’ITI. D’autre part, le bénéfice potentiel des produits contenant du facteur Willebrand a été rappelé (effet modulateur du vWD). Chez les patients résistants à l’ITI, l’addition de Rituximab (employé dans le traitement des inhibiteurs anti-VIII acquis chez les patients non hémophiles) a été rapportée, mais appelle à une certaine vigilance en raison des effets secondaires encore mal évalués.

Traitement prophylactique

Actuellement, la prophylaxie primaire représente le traitement de référence pour la prévention des atteintes articulaires chez le jeune enfant, ainsi que le démontrent les résultats de l’Outcome Study. Mais certaines questions ne sont pas encore clairement résolues : quand commencer et arrêter la prophylaxie ? Quelles doses utiliser et à quelle fréquence ?
Selon le Dr V. Blanchette (Toronto, Canada), 50% des jeunes hémophiles canadiens ayant reçu un traitement de prophylaxie primaire « par paliers » présentent des signes d’atteinte ostéoarticulaire détectables à l’IRM à l’âge moyen de 8,8 ans. Néanmoins, en raison du faible effectif de cette cohorte (24 patients), il a été décidé de poursuivre ce type de prophylaxie pour affiner ces résultats.

De nombreux schémas thérapeutiques sont actuellement proposés et quelques études comparatives ont été rapportées à ce congrès (V. Blanchette, Canada ; E. Berntorp, Suède). Parmi celles-ci, l’étude comparant le protocole « fortes doses » de Malmö (25-40 UI/Kg tous les 2 jours pour l’hémophilie A ou 2 fois par semaine pour l’hémophilie B, âge ≤ à 2 ans et avant la 2e hémarthrose) et le protocole néerlandais (Dutch Study), dit « doses intermédiaires » (15-25 UI/Kg 3 fois/semaine (HA) et 30 à 50 UI/KG 2 fois/semaine (HB) ), initié tôt dans la vie mais en fonction du contexte clinique (en général après la 2e hémarthrose). L’analyse des résultats est le centre de nombreux débats. D’après les résultats basés sur les scores radiologiques de Pettersson, il n’existe pas de différence significative entre les 2 protocoles, mais le protocole fortes doses des Suédois semble avoir un effet plus protecteur. L’apport d’une imagerie médicale plus performante pourrait modifier ces interprétations.

La question de l’arrêt de la prophylaxie reste encore posée, néanmoins le traitement prophylactique doit certainement être maintenu jusqu’à l’âge adulte. Chez certains sujets seniors, il peut être recommandé d’instaurer un traitement prophylactique en raison du risque d’ostéoporose et, donc, de chutes ou de fractures. Au total, la prophylaxie est plus effective si elle est démarrée tôt dans la vie avec un effet protecteur estimé à 70 % pour un âge ≤ à 2 ans et avant la 2e hémarthrose, contre 30 % si elle est démarrée après au moins 3 accidents articulaires.

La mise à disposition de nouveaux concentrés a permis de proposer des protocoles de traitement prophylactique pour les patients atteints de la maladie de Willebrand (types 1, 2 ou 3). Une étude internationale VWD PN (Von Willebrand Disease Prophylaxis Network), initiée en 2006, a eu pour but d’assurer la surveillance de 102 patients soumis à une telle thérapeutique (74 % de type 3) et de permettre d’adapter le traitement prophylactique en fonction du type de saignement (épistaxis, ménorragies...).

Imagerie médicale et arthropathie hémophilique

En ce qui concerne les progrès de l’imagerie médicale, avec notamment l’apport de l’ultrasonographie (échographie) articulaire (Dr Andrea Doria, Toronto, Canada), il apparaît actuellement que seule l’IRM peut visualiser de façon précoce des modifications à l’intérieur des cartilages. Les atteintes articulaires sont évaluées en scores IRM, compatibles avec les scores radiologiques de Pettersson. L’ultrasonographie, plus accessible, permet de détecter la présence de sang au niveau articulaire et des tissus mous. A terme, grâce à de nouvelles techniques d’imagerie encore plus performantes, il sera possible de prédire le degré de dégradation du cartilage et, donc, de proposer un régime prophylactique encore mieux adapté.

Hémophilie et agents pathogènes (hépatite C)

Le traitement de base de l’hépatite C (VHC) associe l’Interféron pégylé 2a ou 2b à un analogue nucléosidique : la Ribavirine. Le VHC est connu pour se répliquer dans les hépatocytes, mais il peut aussi se répliquer dans des sites extra-hépatiques avec un taux de mutation du gène extrêmement élevé. Une polythérapie est donc préconisée pour une meilleure éradication de ce virus, qui associerait au tandem Interferon-Ribavirine un inhibiteur d’une des cibles du cycle viral (anti-protéase, antiplymérase, inhibiteur de la cyclophiline B, NS5a inh...). Deux anti-protéases sont actuellement en phase III d’essais cliniques, le Telaprevir et le Bocepravir (Dr V. Ragni Pittsburgh, Etats-Unis).

Hémophilie et vieillissement de la population

Les progrès dans la prise en charge de l’hémophilie ont eu pour conséquence une augmentation très importante de l’espérance de vie, actuellement supérieure à 65 ans dans les pays les plus favorisés. Avec le vieillissement de la population hémophile, apparaissent des complications liées à l’âge, identiques à celles observées dans la population générale (cataracte, problèmes prostatiques, cancers, ostéoporose, maladies cardiovasculaires, AVC...) (Dr G. Golan, Nottingham, Grande-Bretagne).
La prise en charge de ces pathologies est nouvelle pour la plupart des thérapeutes. Actuellement, il n’existe pas de recommandation consensuelle et il devient urgent d’établir des protocoles bien codifiés pour chaque type de pathologie. En ce qui concerne la pathologie cardiovasculaire (insuffisance coronarienne, pathologie valvulaire, fibrillation atriale…), la prise en charge est particulièrement délicate chez les hémophiles car ces pathologies font généralement appel à des traitements antithrombotiques. La prévalence des risques cardiovasculaires chez les hémophiles est mal connue, mais il semblerait que l’hypocoagulabilité due au déficit en FVIII ou FIX joue un rôle dans la prévention des thromboses (elle pourrait avoir un effet au niveau de la formation et de la structure du thrombus) ; par contre, son éventuel effet dans le développement de l’athérosclérose reste à établir.
La chirurgie cardiovasculaire et les examens invasifs sont possibles (après substitution) chez les hémophiles, mais l’équilibre précaire entre saignement et thrombose doit être largement discuté. En ce qui concerne l’anticoagulation post-interventionnelle, il apparaît que les anti-plaquettaires sont utilisables sous certaines conditions et que l’aspirine à faibles doses (≤ à 100 mg par jour) est préférable aux AVK (ces anticoagulants nécessiteraient une substitution très importante et au long cours). Les facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, hypercholestérolémie, obésité et diabète) doivent faire l’objet d’une surveillance soutenue chez l’hémophile âgé.
En ce qui concerne les pathologies associées au vieillissement de la population hémophile, toutes les recommandations évoquées lors de ce congrès sont des propositions d’attitudes thérapeutiques reposant sur des données de la littérature, dans l’attente de données plus consensuelles.

Beaucoup d’autres thèmes ont été abordés au cours de sessions simultanées concernant notamment les hémophilies modérées, les autres déficits de la coagulation, les nouvelles techniques de laboratoire et bien entendu, une large part a été réservée aux apports de la chirurgie orthopédique et de la rééducation fonctionnelle.

Septembre 2010