Les voies de recherche sur les maladies hémorragiques rares

Quelles sont les recherches en cours dans le domaine de l’hémophilie, de la maladie de Willebrand et des troubles rares de la coagulation ? Quels seront les traitements de demain ?

Recherche sur l’amélioration des propriétés des produits existants

Facteur VIII de 3e génération

De nouveaux FVIII recombinants ont vu le jour récemment, moins immunogènes et plus proches du FVIII plasmatique.

Allongement de la durée de vie des facteurs de coagulation

De nombreuses études de recherche fondamentale ont été entreprises pour tenter de prolonger la durée de vie des facteurs de coagulation injectés.

La stratégie employée est d’associer ou de fusionner le facteur de coagulation à une autre protéine (albumine, fragment d’une immunoglobuline) ou à une molécule chimique qui est éliminée lentement. On obtient alors un facteur de coagulation dont la propriété est de rester dans l’organisme plus longtemps que le facteur naturel, prolongeant ainsi sa durée de vie.

Aujourd’hui, ces nouveaux facteurs de coagulation à activité prolongée sont en essais cliniques ou ont déjà leur AMM.

Pour l’hémophilie B, la durée de vie du facteur IX a été multipliée de 3 à 5 fois. Ainsi, pour ces malades, les traitements pourraient passe d’une injection tous les trois jours à une injection tous les 6 à 10 jours.

Par contre, actuellement, pour l’hémophilie A l’activité du FVIII n’est augmentée que de 1,5 à 1,7 fois. Les recherches fondamentales doivent donc être poursuivies pour améliorer la durée de vie de ce facteur.

Développement d’un facteur Willebrand recombinant

Les patients atteints de maladie de Willebrand sont traités jusqu’à présent par du facteur Willebrand issu du sang. Un facteur Willebrand recombinant, c’est-à-dire issu du génie génétique, sera accessible en Europe très prochainement.

Autres facteurs de coagulation

Il existe d’autres déficits de facteurs de la coagulation (facteur V ; facteur X… ) que l’on peut compenser par des produits d’origine plasmatique ou recombinant hautement purifiés.

Nouveaux traitements non-substitutifs de l’hémophilie

Remplacement du facteur VIII par une protéine qui mime sa fonction

Une équipe japonaise a obtenu un anticorps monoclonal capable de « mimer » l’action du FVIII manquant. Il peut être injecté en sous-cutanée et a une durée de vie d’environ 3 semaines. Cet anticorps est en cours d’essais clinique.

Il pourra traiter tous les patients atteints d’hémophilie A avec et sans inhibiteurs.
En mars 2018, une ATU de cohorte a été autorisée en France portant sur la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de plus de 1 an atteints d’hémophilie A avec inhibiteur.

Inactivation des inhibiteurs de la coagulation

La coagulation est un équilibre entre l’action d’agents pro-coagulants (agissant comme un accélérateur) et anticoagulants (agissant comme un frein). Il a été montré qu’en limitant l’action d’inhibiteurs naturels de la coagulation sanguine (comme l’inhibiteur de l’antithrombine ou du facteur tissulaire TFPI), on pouvait restaurer une coagulation normale dans le sang de personnes atteintes d’hémophilie. Ces nouvelles molécules sont en essais cliniques.

Recherches visant à aller vers la guérison

La thérapie génique est la voie de recherche la plus appropriée pour guérir l’hémophilie. Il s’agit d’introduire une copie saine du gène dans les cellules du patient afin d’apporter au malade, de façon durable, voire définitive, le facteur manquant. Même si des difficultés techniques entravent encore le passage du concept vers la thérapie, d’énormes progrès ont été réalisés dans ce domaine.

Un premier travail très prometteur sur la thérapie génique de l’hémophilie B avait été publié fin 2011. En introduisant le gène du facteur IX chez les hémophilies B et en utilisant comme vecteur un virus (AAV), cette équipe avait obtenu, après une seule injection, une expression de facteur IX à un taux maintenu entre 5 à 10 % pendant un an sur 6 patients.

Ces travaux se poursuivent actuellement avec obtention d’un taux d’expression du FIX d’environ 30 % et de nombreux essais cliniques sont en cours dans plusieurs laboratoires.
Des premières études sont aussi en cours en appliquant cette approche à la thérapie génique de l’hémophilie A.

D’autres méthodes sont à l’étude comme la chirurgie du gène (pour le réparer) ou l’utilisation de cellules souches modifiées génétiquement, mais ces recherches n’en sont qu’à leurs débuts.

Pour aller plus loin

La thérapie génique en 12 questions

Vidéo sur la recherche

L’ensemble des essais cliniques en cours pour ces futurs médicaments est présenté dans un document rédigé par le groupe de travail Recherche de l’AFH en septembre 2017 : Nouveaux médicaments pour le traitement des maladies hémorragiques rares.

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