Les inhibiteurs

La principale complication du traitement de l’hémophilie est la survenue d’inhibiteurs. Entre 4 et 20% des hémophiles A peuvent développer des inhibiteurs anti-facteur VIII. Le risque d’inhibiteur du facteur IX est plus faible chez l’hémophile B.

Qu’est-ce qu’un inhibiteur ?

Chez certains patients hémophiles, le facteur VIII ou IX injecté est reconnu comme une substance étrangère par l’organisme, qui se met alors à produire des anticorps pour le neutraliser. Ces anticorps sont appelés « inhibiteurs » parce qu’ils inhibent l’activité coagulante du facteur concerné.
Ainsi, chez un hémophile avec inhibiteur, le facteur VIII ou IX perfusé est rapidement neutralisé et éliminé.

Si la quantité d’inhibiteurs présents dans le sang n’est pas trop élevée, le facteur injecté (VIII ou IX) est moins efficace mais n’est pas totalement neutralisé. En revanche, si le taux d’inhibiteurs est élevé, le facteur injecté sera inefficace car il sera détruit avant d’avoir pu arrêter le saignement.

Quels sont les facteurs favorisant l’apparition d’un inhibiteur ?

Les inhibiteurs peuvent se développer chez tous les hémophiles ayant reçu un traitement substitutif, avec une fréquence plus élevée chez les hémophiles A sévères (FVIII < 1%), et chez les enfants avant l’âge de 10 ans.
De nombreux facteurs pourraient favoriser l’apparition d’inhibiteur, ils sont encore imparfaitement définis :

• facteurs génétiques : antécédents familiaux d’inhibiteur, nature de l’anomalie génétique responsable de l’hémophilie, origine ethnique…
• facteurs liés au traitement : les traitements intensifs, précoces (avant 12 mois), et la perfusion continue de FVIII
• facteurs extérieurs : les situations chirurgicales nécessitant un traitement intensif, les réactions inflammatoires ou la vaccination, qui stimulent la réponse immunitaire, les traitements associés, comme les antiviraux et l’injection de produits sanguins labiles (par exemple un concentré de globules rouges).

Comment est détecté un inhibiteur ?

Un inhibiteur peut être détecté lors d’un examen sanguin de routine, même s’il n’existe pas de signe clinique d’inefficacité du traitement, ou par un examen sanguin réalisé à cause d’une suspicion d’inhibiteur, quand un saignement ne s’arrête pas aussi bien que d’habitude après un traitement par concentré de facteur VIII ou IX.

Le titre (=taux) de l’inhibiteur, exprimé en unité Bethesda (UB), correspond à la quantité d’inhibiteurs présents dans le sang.

De plus, on va classer l’inhibiteur comme « fort répondeur » ou « faible répondeur », selon son titre et la réaction du système immunitaire face à de nouvelles expositions au facteur VIII ou IX

Comment traiter les saignements chez les patients avec inhibiteurs ?

Dans le cas d’un inhibiteur faible répondeur avec un titre bas en unités Bethesda, le traitement par un concentré de facteur VIII ou IX reste le plus souvent possible, même si on peut avoir besoin de doses plus fortes de facteurs et/ou d’injections plus fréquentes.

Par contre, quand le titre de l’inhibiteur est élevé, le traitement spécifique par concentré de facteur VIII ou IX n’est généralement pas possible car même des doses très importantes de facteur sont alors neutralisées par l’inhibiteurs.

Dans ce cas, on peut injecter d’autres facteurs intervenant dans la coagulation sanguine que le facteur VIII ou le facteur IX, qui ne seront pas reconnus par les inhibiteurs.

Grâce à l’utilisation des ces facteurs, qui contournent le besoin en facteur VIII (ou IX) dans la cascade de la coagulation, le saignement peut être arrêté malgré la présence d’inhibiteurs.

Qu’est-ce que l’induction de tolérance immune (ITI) ?

Bien qu’il existe plusieurs alternatives thérapeutiques pour traiter les saignements chez les hémophiles avec inhibiteurs, aucune n’est aussi efficace que que l’utilisation de facteur VIII ou IX chez l’hémophile sans inhibiteur. C’est pourquoi l’éradication de l’inhibiteur reste la meilleure alternative pour la plupart de ces hémophiles.

L’induction de tolérance immune est utilisée pour éradiquer les inhibiteurs anti-FVIII (ou anti-FIX). Elle consiste à injecter régulièrement (tous les jours ou 1 jour sur 2) de très grandes quantités de facteur VIII (ou IX) sur des périodes de plusieurs mois voire d’années.

A la longue, l’organisme ne va plus être capable de répondre à l’afflux de facteur, il va devoir s’habituer à la présence du facteur VIII (ou IX) injecté et va arrêter sa production d’inhibiteurs.

Le traitement de tolérance immune, bien qu’il soit lourd et coûteux, est efficace dans 60 à 90% des cas dans l’hémophilie A, avec maintenant un recul de plus de 20 ans.